核心提要：

2023年3月，輝瑞以430億美元巨額資金收購ADC龍頭藥企Seagen而攪動ADC江湖巨浪，這是ADC領(lǐng)域迄今全球最大的一筆交易。7月中旬，中國ADC領(lǐng)域當紅“炸子雞”科倫博泰在港成功上市，市值超百億。根據(jù)預(yù)測，預(yù)計2030年全球ADC藥物市場規(guī)模將達到638億美元。如此巨大的市場，試問誰不心動。

截至2022年底，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市。2023年全球ADC領(lǐng)域發(fā)生24起交易事件，其中交易總額超10億美元的7個項目中，中國企業(yè)授權(quán)4個。2023年可以說是中國ADC出海元年。目前，中國ADC企業(yè)在全球市場競爭中已跑在了前列。那么，中國創(chuàng)新藥企是否能夠引領(lǐng)未來潮流？

抗體偶聯(lián)藥物（ADC，全稱Antibody Drug Conjugate）是一種新型的腫瘤治療方法，它是將細胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復(fù)合體，主要包括單克隆抗體、連接子和毒性物質(zhì)三個組成部分：

① 單克隆抗體負責有選擇性地靶向在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞；

② 連接子連接單克隆抗體和毒性物質(zhì)的連接符；

③ 毒性物質(zhì)是殺死靶細胞的細胞毒性化療有效載荷。

（圖源網(wǎng)絡(luò)）

ADC能夠選擇性地將強效化療細胞毒素直接傳遞到腫瘤細胞中，對癌細胞實現(xiàn)精準打擊，從而被業(yè)界稱為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的“魔力子彈”。這一高特異性，高效治療，同時又能降低毒副作用的藥物，通俗地說，在殺死癌細胞且只需極小劑量就能殺死腫瘤細胞的同時并能保留健康細胞，達到藥物療效。

正是由于具備了小分子藥和抗體藥雙重優(yōu)勢讓ADC火爆全球。而這是獵藥人歷經(jīng)一個世紀的探索發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，也是人類研發(fā)和發(fā)現(xiàn)新藥以來，合成制藥時代又一個里程碑式的跨越。

1、ADC賽道海內(nèi)外同此涼熱

（1）第一三共達成ADC技術(shù)迭代，輝瑞狠砸430億美金追趕

大型藥企向來對高利潤回報的追求和重磅藥物的癡迷，正在為人類與腫瘤的抗爭做出貢獻。

2019年，包括由第一三共研發(fā)的DS-8201在內(nèi)的三款A(yù)DC藥物的相繼獲批，正式標志著該研發(fā)領(lǐng)域邁入爆發(fā)期?？梢哉f，DS-8201的成功具有劃時代意義。

迄今為止，DS-8201被公認是治療乳腺癌最重磅的突破性藥物。不僅在乳腺癌領(lǐng)域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達人群治療，更準備進一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等其他適應(yīng)癥。DS-8201在2022年全球銷售額12.6億美元，該藥上市僅3年，即使在疫情的影響下年銷售額突破10億美元。

從技術(shù)上來說，DS-8201是第三代ADC。相比之下，羅氏的 Kadcyla（赫賽萊）作為全球首款被批準用于實體瘤的ADC（2013年獲FDA批準），用于早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的二線治療，其屬于第二代ADC。但Kadcyla商業(yè)化地位不可撼動，22年底銷售額達21.8億美元，不過正在被銷售額達14.76億美元的Seagen/武田制藥的Adcetrs極力追趕。

而在一眾大型制藥公司里最著急的當是輝瑞，而最焦慮的當屬默沙東。

輝瑞在2023年3月以每股229美元現(xiàn)金價格收購了ADC領(lǐng)域龍頭公司Seagen，狠狠砸出430億美元讓業(yè)界驚嘆，有網(wǎng)友調(diào)侃“是把美聯(lián)儲美鈔庫搬進來了Pfizer嗎？” 當然是人家是有那資金實力買的。輝瑞因為在疫情期間銷售新冠疫苗而賺的盆滿缽滿。

其實，輝瑞早在2000年就申報了靶點為CD33的ADC藥物Mylotarg，擬適應(yīng)于急性髓系白血病，但由于技術(shù)原因公司于2010年撤回，2017年再次提交后才重新獲得FDA批準。在別人開始賺錢的時候自己卻沒分一杯，你說他能不急嗎？基于目前的檢索，Mylotarg暫時還未有實際銷售額流出。輝瑞收購Seagen事件是ADC藥物領(lǐng)域迄今規(guī)模最大的一筆收購事件，預(yù)計今年底或2024年初完成交易。

成熟的藥企是懂什么時間BD的。默沙東在收購（400億美元）Seagen上被輝瑞捷足先登后，轉(zhuǎn)而批量從中國藥企引進9個ADC項目，合作總額116億美元。

（2） 中國ADC起步雖晚，但國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)實力得到市場驗證

中國ADC商業(yè)化晚了兩年。榮昌生物首個原創(chuàng)性ADC藥物愛地希于2021年獲NMPA批準上市，在國內(nèi)掀起了ADC藥物的研發(fā)熱潮。同年8月，榮昌生物宣布與Seagen達成獨家全球許可協(xié)議，授權(quán)Seagen開發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗（RC48），交易總金額達到26億美元成功出海。同時也為國內(nèi)其他生物醫(yī)藥企業(yè)進軍國際市場提供了新的經(jīng)驗和啟示。

2022年對于中國ADC藥企也是收獲頗豐的一年：

5月，禮新醫(yī)藥LM-302以1.95億美元的里程碑受讓給Turning Point，預(yù)計程碑付款總交易額上限是10億美元；

7月，石藥集團SYSA1801以11.68億美元里程碑付款受讓給Elevation Oncology；

11月，ImmunoGen/華東醫(yī)藥(000963)的Elahere獲批，擬適應(yīng)癥包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等。

12月，科倫博泰將其管線中的七種不同在研臨床前ADC候選藥物項目授權(quán)給默沙東，以一次性合計1.75億美元不可退還的首付款，預(yù)計程碑付款合計不超過93億美元總價高額售出。此次ADC管線合作授權(quán)刷新了跨國藥企交易總金額的記錄，成為目前為止總交易額最高的合作協(xié)議之一。

2023年全球ADC領(lǐng)域發(fā)生24起交易事件，其中交易總額超10億美元的7個項目中，中國企業(yè)授權(quán)4個，中國ADC出海高光時刻，同時印證中國本土創(chuàng)新藥的強大實力。

數(shù)據(jù)顯示，今年2月，康諾亞/樂普生物與阿斯利康就Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901以11.88億美元里程碑付款達成全球獨家授權(quán)協(xié)議。4月，映恩生物與BioNTech就兩款A(yù)DC管線DB-1303、DB-1311以1.7億美元首付款達成獨家許可和合作協(xié)議。

近年來，全球范圍內(nèi)ADC交易頻次不斷攀升，隨著越來越多的國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)加入到ADC領(lǐng)域的研發(fā)中，ADC藥物在抗腫瘤市場將有巨大的潛力。據(jù)沙利文預(yù)測，ADC全球市場規(guī)模在2017年16億美元的基礎(chǔ)上迅速增長，2021年達到55億美元，復(fù)合年增長率為35.9%。預(yù)計2021年至2030年，ADC市場將持續(xù)以31.2%的復(fù)合年增長率快速增長，預(yù)計到2030年市場規(guī)模將達到638億美元。

2、多靶點ADC涌現(xiàn)，誰將勝出？

ADC作為新興腫瘤療法而廣受關(guān)注的點還在于，多個靶點ADC藥物顯示出了泛癌種治療的潛力，如靶向 HER2 ADC藥物在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌以及尿路上皮癌中療效優(yōu)異。如DS-8201。

這就是ADC神奇的地方，它完全打開了新藥研發(fā)的新世界(600628)大門。受體理論認為，一種特定抗體能與一種特定毒素結(jié)合，就如同一把鎖配一把鑰匙是一一對應(yīng)的。而如今，不同的ADC藥物在毒素、靶點和連接子方面各具特色，表現(xiàn)出不同的開發(fā)路徑，其正在以一種全新方式來研發(fā)一種嶄新的藥物。

但同時存在的問題是，當ADC的開發(fā)是一個多體問題，因為需要抗體、連接子和毒素組合開發(fā)，從開發(fā)工藝角度來看，一個參數(shù)改動，大多數(shù)時候或者是所有的參數(shù)都要改動以達到匹配效果。

據(jù)了解，ADC的藥效和靶點表達的相關(guān)性非常高。所以對靶點的選擇是可以看出藥企是穩(wěn)妥型選手還是冒險家。

有公司選擇不同靶點和已經(jīng)臨床驗證過的連接子、細胞毒素的結(jié)合，不過藥物有很強的專利特性，如Seagen、榮昌生物。有的公司則選擇同一個靶點，在連接子和毒素上改動和優(yōu)化，屬于高風險高收益一列的。

如羅氏的Kadcyla、阿斯利康/第一三共的Enhertu、愛地希同屬于HER2靶點；輝瑞的Besponsa、阿斯利康的Lumoxiti同屬于CD22靶點。

HER2靶點的正面案例是阿斯利康/第一三共的Enhertu，在與羅氏Kadcyla頭對頭臨床試驗中，前者療效更佳，并被推薦為HER2陽性乳腺癌二線治療首選方案。反面案例就是，百奧泰的BAT8001，同樣的開發(fā)思路下以失敗終止。此外，百奧泰針對Trop 2 ADC的藥物項目BAT8003也以失敗終止。2.9億元費用就此打水漂。而Immunomedics、Seagen和云頂新耀合作的Trop 2 靶點產(chǎn)品已有獲批。

相較第一三共、Seagen、ImmunoGen等企業(yè)，目前國內(nèi) ADC公司還沒有自研的改進毒素+連接子技術(shù)平臺或自研的偶聯(lián)技術(shù)在臨床驗證成功的案例。

從作用原理來說，抗體是一種笨拙的運輸工具，難以進入腫瘤組織，估計只有0.1%的藥物到達腫瘤組織。為了確保其他99%的高毒性彈頭不會帶來系統(tǒng)性毒性，彈頭和抗體之間的化學聯(lián)系必須足夠穩(wěn)定。然而，為了在細胞中釋放彈頭而又不太穩(wěn)定，這顯然給藥物設(shè)計帶來了麻煩。這里涉及到ADC藥物開發(fā)的一個大挑戰(zhàn)就是脫靶毒性問題。

由此來看，國內(nèi)ADC藥企需要克服的技術(shù)難點不容忽視。若國內(nèi)ADC公司在細胞毒素+連接子技術(shù)上有所突破，躋身國際化藥企將指日可待。目前來看，科倫博泰潛力最大。

3、安全性問題需亟待解決

關(guān)于脫靶毒性問題是全球制藥公司開發(fā)ADC藥物都會面臨的挑戰(zhàn)，不過有的處理的很好，有些則墜入深淵。

就在ADC全球研發(fā)熱情高漲之時。7月11日，ADC Therapeutics宣布，由于7名彌漫性大B細胞淋巴瘤患者接受治療后死于呼吸系統(tǒng)問題，自愿暫停臨床2期試驗（LOTIS-9）新的患者入組，公司當日股價跌去21.94%。

同樣的不幸也發(fā)生在Mersana這家公司，6月15日，Mersana宣布，治療卵巢癌的三期臨床UP-NEXT和一期臨床UPGRADE-A部分暫停，原因是出現(xiàn)5例患者死亡事件。Mersana股價當天大跌近60%。

Mersana和ADC Therapeutics兩家公司在ADC藥物入組環(huán)節(jié)發(fā)生患者死亡事件無疑給當前熱情高漲的ADC領(lǐng)域潑了一盆冷水。

藥企進行差異化競爭時，冒險一點可以，但需要在安全邊際內(nèi)。這聽起來很矛盾，但制藥行業(yè)就是這樣才發(fā)展到今天的不是嗎？藥物安全性永遠是第一位的。

4、CDMO機構(gòu)獲益

ADC藥物雖然市場前景廣闊，但其存在的技術(shù)難點也讓藥企在藥物開發(fā)階段面臨難度大問題，否則，獵藥人不會歷經(jīng)一個世紀才實現(xiàn)技術(shù)迭代。正如埃爾利希所言“成功的獵藥師需要具備四個因素：錢、耐心、創(chuàng)造力和運氣”。

數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有400余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的超過200 個。截止2022年底，全球也才獲批上市15款A(yù)DC藥物?？梢哉f，目前ADC領(lǐng)域仍然處于早期階段，有許多技術(shù)難度需要克服。例如，與對照組相比，ADCs無法表現(xiàn)出效益；耐藥性、免疫原性問題；脫靶毒性問題等等。

而大型制藥公司更偏好生產(chǎn)治療慢性病藥物因為有利可圖，但相應(yīng)的高昂研發(fā)成本不斷攀升令藥企無法承擔新藥研發(fā)失敗的損失。幾十億美元、幾百億美元的投入?yún)s顆粒無收的例子比比皆是。此外，藥物開發(fā)還要面臨監(jiān)管風險和法律成本。

通常，選擇合同外包是大型制藥公司分擔高昂成本和降低藥物研發(fā)風險的明智選擇。CXO行業(yè)正是在此背景下產(chǎn)生，因此也獲得了“賣水人”的稱號，最終新藥是成功還是失敗，CXO/CRO都會賺錢，可能新藥研發(fā)失敗了就少賺點唄。不過CXO一般采取多個專題獨立結(jié)轉(zhuǎn)，大白話就是階段性成果匯報，另一方面也很好的將風險控制在合理范圍。

ADC的商業(yè)化同樣并非易事，首先不同的偶聯(lián)技術(shù)對應(yīng)不同的工藝路線。而ADC藥物的研發(fā)又很靈活，同一個靶點與不同連接子和不同比例的毒性物質(zhì)就有很多種組合方式，以期待發(fā)現(xiàn)更多更有效的抗體偶聯(lián)藥物。更甭說多靶點涌現(xiàn)的ADC會是怎樣的盛況。

所以，你會看到ADC藥物生產(chǎn)70%外包。此時能夠提供一站式服務(wù)的CDMO公司便會成為制藥公司最優(yōu)選擇。第一三共表示，未來五年內(nèi)向ADC和雙抗技術(shù)投入136億美元，其中在供應(yīng)鏈上投入23億美元，大量花費會付給CDMO機構(gòu)。

在仿制藥時代，國內(nèi)CXO機構(gòu)發(fā)展迅猛，如今在醫(yī)藥外包領(lǐng)域，中國公司可以說有很大的競爭優(yōu)勢。東曜藥業(yè)是國內(nèi)CDMO機構(gòu)進入ADC領(lǐng)域的公司中的其中一家，據(jù)了解，東曜藥業(yè)擁有符合GMP標準的ADC裸抗、原液和制劑生產(chǎn)車間。

數(shù)據(jù)顯示，截止2022年末，東曜藥業(yè)營業(yè)收入同比增長479%至人民幣4.42億元，其中CDMO/CMO業(yè)務(wù)收入7,254萬元，同比增長35%；ADC CDMO項目數(shù)量18個，同比增加500%。公司2022年，ADC CDMO業(yè)務(wù)快速擴張，競爭優(yōu)勢凸顯。

因為有利可圖，甚至有的生物制藥公司也開始轉(zhuǎn)型做CDMO，如復(fù)宏漢霖、君實生物。而原本只做CRO或CMO或CRO/CMO的機構(gòu)早已向CRO/CMO/CDMO的一體化發(fā)展以及上下游延申，如昭衍新藥(603127)、藥明康德(603259)、凱萊英(002821)、康龍化成(300759)、泰格醫(yī)藥(300347)等。

總結(jié)

中國ADC商業(yè)化雖然晚了兩年，但國產(chǎn)ADC出海成果顯著。目前為止，交易總額超10億美元的7個項目中，中國企業(yè)授權(quán)4個。國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)實力已經(jīng)得到市場驗證。未來隨著技術(shù)難點的突破，中國ADC藥企會收獲自己的繁榮。而基于技術(shù)的改造，并不總是能夠變成實際。這也是給國內(nèi)藥企進軍ADC領(lǐng)域，必須要注意的風險。

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